补体药物:眼科治疗的重要方向
▎Armstrong
补体系统为人体天然免疫的重要组成部分,包括经典途径、凝集素途径和旁路途经。经典途径起始分子为C1q,结合免疫复合物而启动,从而连接了天然免疫和获得性免疫系统。抗体的CDC活性即Fc结合C1q激活补体经典途径,IgM Bioscience的IgM亚型抗体、Genmab的Hexabody、协和发酵麒麟的COMPLEGENT技术的核心都在于提高C1q亲和力,增强CDC活性。凝集素途径起始分子为MASP,由结合甘露糖或糖蛋白而启动。旁路途经由外源分子结合C3b(调理作用)而启动。三条途径汇合于C3,下游则由C5b-9组成膜攻击复合物(MAC),完成对靶细胞的杀伤。
补体系统作为天然免疫的重要组成部分,同时也桥接了天然免疫和获得性免疫,参与了许多疾病的发生机制,包括多种罕见病和常见病。如神经内科的NMOSD、和gMG(重症肌无力)等,肾病中的aHUS、C3G和IgA肾病等,眼病中的葡萄膜炎、干眼症、湿性黄斑病变和青光眼等,血液病中的冷凝集素病、PNH、TTP和wAIHA等。
抗体药物的靶点主要集中在经典通路上,以Alexion的第一代C5单克隆抗体依库珠单抗(Eculizumab)和第二代C5单克隆抗体为主(Ravulizumab)为主,FDA批准其在多个适应症上使用(PNH、aHUS、NMOSD、gMG),两款C5抗体年销售额已超过50亿美元。
2020年12月,阿斯利康以390亿美元收购补体药物公司Alexion,完善其在免疫学的布局。阿斯利康在获得性免疫已经有许多重磅产品,收购Alexion则补齐了天然免疫的短板,从而极大扩展了治疗领域的布局。
其他在研的补体靶点有Apellis环肽药物的APL-2(pegcetacoplan),其靶点为C3,在PNH的头对头3期临床中,打败了Alexion的C5抗体(Eculizumab)。有成为下一代重磅炸弹药物的潜质,但由于其给药周期的不便捷以及巨大的给药量,其在其他适应症上的推广值得进一步跟进和观察。
还有Omeros的Narsoplimab (anti-MASP-2 antibody)在IgA肾病的2期临床中取得了意想不到的效果并进入3期临床,同时获得治疗移植相关血栓性微血管病(HSCT-TMA)的美国FDA优先审查。
天境生物、科越医药、天辰生物、北海康成、康景生物、康普美特、舒泰神、信达生物等是国内少数聚焦或布局补体药物领域的生物技术公司。
天境生物的TJ210为C5aR抗体,用于抗肿瘤。TJ210采用IgG1亚型,经过突变去除Fc effector效应。C5aR抗体与PD-1抗体联合治疗也具有协同效应。
信达生物的IBI302为VEGFR/CR1融合蛋白,VEGFR的基础上融合了补体受体CR1(C3b、C4b结合domain)。主要开发wAMD适应症,2021年4月29日,IBI302完成二期临床首例患者给药。干性AMD和湿性AMD的发病机制不完全相同,湿性AMD的典型特征是新生血管穿透玻璃膜侵袭眼底造成损伤,但补体激活是干性AMD和湿性AMD的共同参与因素。
Apellis 的APL-2在干性AMD的2期临床获得成功,目前已经进入3期临床。其和瑞典孤儿药企业(Sobi)于2020年10月宣布共同开发APL-2 在全球市场上的应用,Sobi累计支付合作费用达12.5亿美元。
科越医药的宋文超教授在补体领域深耕了30多年,科研上有丰富的积累。根据专利信息,科越医药的P014应为C5抗体/CFH片段融合蛋白。CFH为补体调节蛋白,阻断C3的活化,domain 1-5主要作用为结合C3b,发挥辅因子活性,因此用Domain 1-5融合到C5抗体的C段。由于C5抗体往往会导致C3的大量蓄积,因此融合CFH可以有效阻断下游C5的同时,也可以避免C3的蓄积。
科越医药于2021年1月完成5350万美元B+轮融资,JPM会议上做了首次汇报展示。科越医药进展最快的项目P014为双功能蛋白,同时阻断补体上游和下游信号。临床策略上,P014将从PNH切入,并逐渐拓展到相关肾病、TMA等适应症。
天辰生物联合创始人孙乃超博士为奥马珠单抗的发明人,参与创立了Tanox,也是最早一批回国创业做新药研发的科学家之一。联合创始人刘恒博士具有丰富的新药研发经验,博士学成归国后参与了多个中美I类生物新药的研发和产品开发工作。
Tanox很早就参与过补体药物的开发,其中Lampalizumab(anti-factor D antibody)由罗氏(Tanox被Genentech收购,Genentech被罗氏收购)开发其在干性AMD上的应用,II期临床获得成功,III期临床未达到主要临床终点。基于前期Tanox的技术积累,天辰生物在补体领域也有深度的布局,但其补体靶点尚未有更多的公开资料可查。2021年1月,天辰生物宣布完成超亿元A轮融资。2021年4日25日,天辰生物宣布与艾尔健康达成关于补体药物RX-001用于眼科疾病治疗的全球授权合作协议,协议总金额超过10亿人民币。此次与艾尔健康的合作是公司的又一个重要里程碑,艾尔健康将负责 RX-001针对年龄相关黄斑变性(干性和湿性)的临床开发及商业化。
补体系统极为复杂,补体药物研发壁垒高,此前只有PNH、aHUS、NMOSD、gMG、CAD等少数罕见疾病获得成功。随着机制研究的日渐深入,补体系统靶向药物将在越来越多的疾病领域取得突破。眼病尤其是干性AMD和湿性AMD是补体药物的一个巨大机会,科越生物、天辰生物等国内补体药物的研发新锐或将为许多眼病患者带来全新的治疗选择。
The role of the complement system in cancer(2017);
Complementopathies and precision medicine(2020);
Clinical promise of next-generation complement therapeutics(2019);
Compendium of current complement therapeutics(2019);
The renaissance of complement therapeutics(2018);
Antibody therapies and their challenges in the treatment of age-related macular degeneration(2015).
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